共识与争议：肝炎防治专题

撰稿：尧少时

2011.8.16

肝炎流行概况及危害

病毒性肝炎主要有五种不同类型（甲型、乙型、丙型、丁型、和戊型。事实上已发现了已型和庚型肝炎病毒，因流行率低、危害小，可以忽略），但仅有乙型、丙型和丁型会转化为慢性肝炎。其中丁型只与乙型肝炎病毒伴生而不会单独存在。

全球超过5亿人感染乙肝或丙肝病毒，每年致死人数约 100万人。其中有3.5亿人感染了乙肝病毒（HBV），1.3亿-1.7亿人感染丙肝病毒（HCV），并随着时间的推移，因没有特别有效的抗病毒药物治疗，约1∕3的会转化为慢性肝病患者。HBV会使肝细胞产生损害，是病毒性肝炎中最严重的一种。以HBV引起的乙型肝炎（简称乙肝），通常以“三高、两重、一联系”（即高发病率、高流行率、高携带率；慢性化严重，缺勤率严重；与肝硬化、肝纤维化、肝细胞癌的发生密切联系）为主要特点。90﹪以上的肝癌患者曾经患有乙肝；慢性乙肝患者患肝癌的概率约为3-5﹪。乙肝症状的发展可长达30年以上；儿童特别是母婴传播导致的HBV感染，在出生后的很长一段时间（十几年或二十多年）常处于免疫耐受状态而不出现任何症状，但肝内损伤会悄然发生；而在那些幼年时即感染并转为慢性感染的成年患者中，约25﹪可能会死于乙肝相关的肝硬化或肝癌。

在五种肝炎中，目前有疫苗预防的还只有甲型和乙型肝炎。甲肝传播途径主要经消化道，患上甲肝只要治疗及时、彻底，很少转化为慢性，接种甲肝疫苗能有效预防甲肝。近10多年来，我国普及接种甲肝疫苗，接种甲肝疫苗的总人次已超过2.5亿，甲肝已得到有效控制。1992年开始，我国逐步推广在新生儿和儿童中（也包括成人）接种乙肝疫苗，后来又有了可以有效阻断乙肝母婴传播的高效价乙肝免疫球蛋白（HBIG），我国15岁以下儿童的HBsAg携带率已降至4﹪左右，5岁以下儿童则不足1﹪，我国人群总体HBsAg（感染乙肝病毒的主要标志物，即乙肝表面抗原）携带率已由20年前的11﹪降至现在的7.18﹪，但20岁以上成人中，HBsAg平均携带率仍接近10﹪。目前，我国约有2000万慢性乙肝患者，肝病医疗费用的总负担每年超过5000亿元。

丙肝感染在全世界范围内很常见，估计全球约3﹪的人口感染丙肝病毒（HCV），大多数HCV感染在开始阶段为急性，但慢慢会进展为慢性。15-45﹪的患者在急性期可完全清除病毒，而55-85﹪的丙肝患者将进一步发展为严重的肝病、包括肝硬化和肝癌。全球一半的肝炎患者集中在中国和印度。目前，国人对乙肝的关注度很高，但对丙肝尚未引起足够重视，究其原因，一是乙肝病毒发现早于丙肝病毒，且相关研究较多，特别是检测诊断方面，乙肝各标志物的检测已有30多年历史，而对丙肝的检测诊断，还是近10来年的事，基层医院临床上通常还只能检测丙肝抗体，很少做病毒基因检测，而乙肝检测除“两对半”外，县级医院已发展到基因和病毒载量检测（观察HBV复制的活跃程度）。二是过去很长一段时间在入伍、高考、招工、招干等从业人员中要进行乙肝“两对半”检测，体检标准也有限制。三是科学普及和卫生宣传不够。四是国家公共卫生政策尚未把防治丙肝提上议事日程，其中一个主要原因是尚无可用的疫苗。

目前乙肝和丙肝抗病毒治疗的主要药物

一般的抗病毒药物毫无作用。被公认为有效的药物主要有：∝-干扰素，长效干扰素（聚乙二醇干扰素）、拉米夫定（贺普丁）、恩賛卡韦、替诺福韦、替比夫定等，可单个或联合使用，抗病毒效果各有所长，但用药时间一个疗程都要坚持在8个月，一年，甚至更长，才能显示较明显的效果，且不宜随便停药，停药后易发生反跳。长期服用上述核苷酸类抗病毒药物，会发生各种副作用，有的甚至很严重，只好停药。乙肝抗病毒治疗过程中的病毒变异和耐药一直是个很棘手的问题，医生必须根据病人的具体情况科学调整个体化治疗方案。乙肝抗病毒治疗费用昂贵，一个疗程少则数千元，多则上万元，有的还需多个疗程的治疗也不一定能达到满意的治疗效果。乙肝抗病毒治疗的血清学转换（如e抗原转阴、产生e抗体等）率并不太高，血清学转换率大约在30-50﹪。所以，到目前为止，乙肝的抗病毒治疗没有特别有效的药物。

目前，丙肝的治疗虽取得一些进展，但仅限于在一些省级大医院中开展。丙肝病毒是一种RNA病毒，按基因分型，又分为丙肝1型、2型、3型。有效的抗丙肝病毒的药物只有那么几种：如白细胞介素28、干扰素、长效干扰素、特拉匹韦等，在治疗时对疗效的观察和治疗方案的优化需借助于对丙肝基因的检测（即PCR定量检测HCVRNA水平），由于检测试剂盒昂贵，单个检测成本更高，且还需要费用达数十万元的PCR仪器，检测能力上的限制及昂贵的治疗费用使基层医院在丙肝治疗方面难有大的作为。公众（包括医生）对丙肝的认知度仍然较低；公众在看病、体检时也很少进行丙肝筛查。

共识与争议

共识之一：乙肝疫苗接种后无抗体要补种：全程接种3针（第0月、1月、6月）乙肝疫苗后，约90﹪以上的人会产生表面抗体（HBsAb），抗体水平越高，保护力越强，持续时间越长。但有一部分人接种乙肝疫苗后不产生抗体，或抗体水平很低，此时需选用高剂量的乙肝疫苗加强接种。多次接种没有抗体的情况最好选择60微克∕支的乙肝疫苗。60微克的酵母重组乙肝疫苗是引进美国默克公司的先进技术和设备自主研发的大剂型乙肝疫苗，2010年才正式上市，目前还只有一个厂家获批准可以生产，价格较贵，适用于接种乙肝疫苗后无抗体或抗体水平低的人群。特别是常规接种乙肝疫苗后不产生抗体的肥胖者、吸烟者、乙肝携带者的家人和伴侣、新婚夫妇等人群。60微克的乙肝疫苗只需接种1针，一个月后抗体阳转率达83.26﹪，抗体水平远高于其他剂型的乙肝疫苗，至少可保护15年以上。

此外，接种乙肝疫苗前不需进行“两对半”检测。如果接种前已感染了乙肝病毒，接种乙肝疫苗不会产生抗体，但也不会带来危害。接种乙肝疫苗，对感染过或未感染过乙肝病毒的人都是安全的。

共识之二：高效价乙肝免疫球蛋白（HBIG）与乙肝疫苗联合应用可有效阻断乙肝母婴传播。这一共识早已写入2005年版的《慢性乙型肝炎防治指南》。具体做法是，患有乙肝的母亲在婴儿出生12小时内，给新生儿注射HBIG，并同时在另侧手臂接种第一针乙肝疫苗，之后，按程序完成全程三针接种，阻断率可达90﹪以上。这里要强调的是，婴儿出生时注射HBIG的时间越早越好，最长不要超过24小时，因为胎儿在体内靠胎盘供给营养，出生后则很快形成自身的血液循环，母婴垂直传播的乙肝病毒会很快随着婴儿自身的血液循环“定居”于肝细胞中，而HBIG这种特异性抗体却无法进入肝细胞中直接杀灭（中和）病毒。所以特别强调新生儿出生时注射HBIG的时间越早，阻断效果越好。对HBIG剂量的选择，大剂量（200单位）比小剂量（100单位）的阻断效果肯定要好，尤其是“大三阳”的母亲所生新生儿，最好使用大剂型的HBIG。乙肝“大三阳”的母亲怀孕生产如不采取任何阻断措施，母婴传播的几率高达60﹪以上。其中宫内感染约占3-5﹪（此途径感染很难通过注射HBIG阻断），95﹪以上为分娩时感染。

共识之三：患乙肝的母亲哺乳不增加婴儿感染乙肝的风险，前提是：婴儿在出生时立即注射了HBIG并接种了乙肝疫苗。这一共识也早已写进2005年版的《慢性乙型肝炎防治指南》。最近发表在《生物医学中心.公共卫生》（2011.11:502）上由复旦大学国家重点实验室郑英杰副教授等完成的一项荟萃分析（即对全世界公开发表的32项研究），也表明：母乳喂养与人工喂养的婴儿发生HBV感染的比例相当（分别为4.4﹪和4.32﹪）；无论母亲为HBsAg阳性或阴性，母乳喂养和人工喂养的婴儿发生HBV感染的概率相似。

共识之四：对于病毒复制活跃的乙肝携带者或患者，及早使用抗病毒药物治疗，即使不能达到血清学转换的疗效，但这种治疗对于延缓肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌的发生仍有积极意义。

共识之五：接种合格的乙肝疫苗不存在感染乙肝病毒的任何风险。最早用乙肝阳性患者的血液制造血源乙肝疫苗，10多年前已经淘汰，90年代中期以后的乙肝疫苗都是采用基因工程生产的重组疫苗。疫苗的有效抗原成分只是HBV的一个外壳即表面抗原，并非完整的病毒颗粒，需经过灭活、提纯、浓缩等一系列复杂工艺研制而成。疫苗在投放市场前每个批次都要送国家生物制品检测中心做严格的检测，获得生物制品批签发合格证才能出厂。

关于HBV母婴传播阻断的争议和新证据

乙肝母亲母乳喂养安全吗？有研究显示，对于乙肝e抗原阳性的母亲，多数母乳中可以检测到HBV DNA。在理论上，母乳中的病毒可能通过婴儿破损的口腔或消化道粘膜进入人体，从而使婴儿感染HBV，因此，有学者认为母乳有危险，反对母乳喂养。但也有不少临床研究显示，即使母乳中可以查到HBV DNA,但实际上也并未引起婴儿感染HBV，因而主张母乳喂养。目前的共识前面已提到：无论母亲是HBsAg阳性或阴性，只要孩子在出生12小时内接受了HBIG和乙肝疫苗的注射，就可以接受母乳喂养。我国2010版《慢性乙肝防治指南》也是这样推荐的。

妊娠晚期注射HBIG可预防母婴传播吗？

在我国，以妇产医师和妇幼保健人员为主的医务工作者研究后认为，在妊娠晚期，给乙肝孕妇注射HBIG可降低HBV母婴传播危险。但这些相关文献均来自我国的研究，而且这些研究并非随机对照研究。另外，卫生部和世卫组织也没有建议用此法阻断HBV的母婴传播。持反对观点的专家认为：HBIG无法进入肝细胞中清除乙肝病毒，充其量只能中和孕妇血液中的病毒，而乙肝病毒在肝细胞中不断复制释放进入血液，就像泉水一样永远也滔之不尽。乙肝母亲妊娠晚期注射HBIG,这种没有经过循征医学证明有效的情况下已推行了多年，这是对资源的一种浪费，也使得HBIG这种血液制品供不应求，价格成倍增长。

妊娠期抗病毒治疗可预防乙肝母婴传播吗？

高病毒载量妊娠妇女口服拉米夫定等抗病毒药物是否可提高母婴传播阻断尚有争议。

母婴传播阻断失败者均为高病毒载量的妊娠妇女。

瑞士学者2010年发表的研究显示：2005-2006年期间，在141名母亲HBsAg阳性、接受联合免疫的新生儿中，母婴传播阻断为100﹪。

我国第四军医大学2011年发表的研究显示：在214例HBsAg阳性妊娠母亲中，HBIG联合乙肝疫苗注射的母婴传播阻断失败率为4.7﹪，阻断失败组中母亲均为HBV DNA（乙型肝炎病核糖核酸）高载量。

美国学者报告，如果不对新生儿进行联合阻断，90﹪的HBsAg阳性母亲所生孩子可感染HBV；如进行联合阻断，失败率约3-7﹪，失败的主要原因是妊娠妇女为HBV.DNA高病毒载量（＞108 copies ∕ ml）。

澳大利亚学者进行的一项全国性前瞻性研究纳入了313例HBsAg阳性妊娠妇女，其中213例（68﹪）为HBV DNA阳性，92例（29﹪）e抗原阳性。结果显示：138名由HBV DNA阳性母亲所生婴儿在出生9个月后接受HBV DNA检测，仅4名婴儿HBsAg与HBV DNA均为阳性。导致母婴传播阻断失败的主要原因是发生了病毒对疫苗和HBIG的免疫逃逸。但在母亲乙肝病毒载量（﹤108 copies ∕ ml）组中，母婴传播阻断成功率为100﹪。

抗病毒治疗可阻断母婴传播，但相关研究级别不高。我国学者进行的一项多中心、随机、安慰剂对照研究纳入150例高病毒载量（＞109 copies∕ml）妊娠妇女，其中56例在妊娠第26周至30周开始口服拉米夫定，59例作为对照组不接受口服拉米夫定。这些妇女分娩的新生儿均进行联合阻断。结果显示：抗病毒治疗组所生婴儿在出生52周，其HBsAg阳性率、HBsAb阳性率及HBV DNA阳性率分别为18﹪、84﹪和20﹪；对照组分别为39﹪、46﹪和61﹪。但该研究脱落的病例太多，治疗组脱落率为13﹪，对照组为31﹪，使研究的证据级别受到影响。

荷兰学者报告：病毒载量＞109 copies ∕ ml的妊娠妇女在妊娠最后一个月口服拉米夫定，母婴传播阻断失败率12.5﹪（1 ∕ 8例），对照组则为28﹪（7 ∕ 25例）。研究样本太小，降低了结果可信度。

2010年的一项荟萃分析（纳入37项随机对照研究，共5900名新生儿）显示：HBIG联合乙肝疫苗使用的阻断率＞90﹪；高病毒载量的妊娠妇女口服抗病毒药物是安全有效的。

剖腹产能预防围产期的HBV母婴传播吗？

我国学者对301例HBsAg阳性妊娠妇女进行了研究。该项研究中，所有婴儿均接受了规范的联合免疫。结果显示：经阴道分娩、使用产钳或真空吸引或剖腹产时，对婴儿感染HBV的危险无差异。

但也有相反的研究结果。一项对随机对照研究的荟萃分析显示，经与阴道分娩组相比，择期刮宫产可降低HBV母婴传播发生率（28﹪对10.5﹪），但统计学上差异无显著性。

国际上大部分产科指南不推荐应用剖宫产来预防围产期HBV母婴传播。

如何判断妊娠晚期乙肝抗病毒治疗的时机？

对于乙肝高病毒载量妊娠妇女，可在妊娠晚期进行抗病毒治疗，但治疗获益与风险的证据还远远不足。

策略之一是根据孕妇病毒载量高低来决定是否采用抗病治疗，但开始治疗时的病毒载量阀值与孕妇之前分娩的婴儿是否发生过HBV感染有关。如第一次分娩时婴儿病毒检测为阳性，开始治疗时的阀值应低一些（＞106 copies ∕ ml）；如果第一次分娩所生婴儿并未感染HBV，可以将阀值定为＞108 copies ∕ ml。而我国目前普遍实行的是生育一胎的政策，为保险起见，治疗时的孕妇病毒载量阀值选择＞106 copies ∕ ml为好。[参考文献：2011年的健康报.中国医学论坛报；中华医学杂志（2002年）、病毒学杂志（2008年）、国外医学.病毒学分册（2009、2010年）、克利夫兰临床医学杂志（2009年）、新英格兰医学杂志（2009年、2010年）、肝脏病学杂志（2011年）等]。